Descubrimiento del inusual mecanismo de inhibición de un inhibidor alternativo de la oxidasa del tripanosoma que muestra una actividad de amplio espectro contra los tripanosomas animales africanos

La respiración dependiente de la glucosa de las formas sanguíneas del parásito Trypanosoma brucei depende de un sistema de transporte de electrones mitocondrial inusual y esencial, compuesto por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa y la oxidasa alternativa del tripanosoma (TAO). En este artículo describimos el descubrimiento de un inhibidor alostérico de la TAO que muestra una actividad muy potente (valores de EC50 en el rango de 1-20 nM) contra importantes patógenos veterinarios como T. b. brucei, Trypanosoma evansi, Trypanosoma equiperdum y Trypanosoma congolense, es decir, una potencia más de cinco veces superior a la de los fármacos estándar. El derivado de 2-metil-4-hidroxibenzoato 2-piridinildifenilfosfonio unido a metileno (1) fue el mejor inhibidor de la TAO recombinante (IC50 = 1,3 nM) a través de un mecanismo no competitivo/alostérico (Ki = 3,46 nM). Cabe destacar que la cristalografía de rayos X mostró que 1 se unía a un sitio de la TAO a unos 25 Å del bolsillo catalítico. Aunque 1 demostró una buena seguridad frente a las células de mamíferos in vitro (índice de selectividad >2300), no eliminó completamente la parasitemia en animales de experimentación, lo que se atribuyó a un alto aclaramiento hepático

· Enlace https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00631

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