Síntesis y estudios biofísicos y biológicos de derivados de N-fenilbenzamida dirigidos a parásitos kinetoplástidos

El ADN mitocondrial rico en AT (kDNA) de los parásitos tripanosomátidos es una diana de los compuestos que se unen al surco menor del ADN. Presentamos la síntesis, el cribado antiprotozoario y los estudios SAR de tres series de análogos del conocido ligando antiprotozoario del kDNA 2-((4-(4-((4,5-dihidro-1H-imidazol-3-ium-2-il)amino)benzamido)fenil)amino)-4,5-dihidro-1H-imidazol-3-ium (1a). Las bis(2-aminoimidazolinas) (1) y las bis(2-aminobenzimidazoles) (2) mostraron una actividad en el rango micromolar contra Trypanosoma brucei, mientras que las bisarilimidamidas (3) fueron inhibidores submicromolares de T. brucei, Trypanosoma cruzi y Leishmania donovani. Ninguno de los compuestos mostró actividad relevante contra el parásito urogenital no cinetoplastido Trichomonas vaginalis. Demostramos que las series 1 y 3 se unen de forma fuerte y selectiva al surco menor del ADN AT, mientras que la serie 2 también se une por intercalación. El pKa medido indicó diferentes estados de ionización a pH 7,4, lo que se correlacionó con las afinidades de unión al ADN (ΔTm) para las series 2 y 3. El compuesto 3a, que fue activo y selectivo contra los tres parásitos y mostró una estabilidad metabólica adecuada, es un buen candidato para estudios in vivo.

· Enlace https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00697

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